مطالعات نشان می دهد که پروتئین چاپرون از موشها در برابر بیماری های خود ایمنی محافظت می کند

15 آوریل 2020 - یک مطالعه ی جدید توسط محققان دانشکده ی پزشکی دانشگاه جانز هاپکینز نشان داد که در موش ها- و احتمالاً در انسانها- یک چاپرون بیولوژیکی ممکن است نقش مهمی در محافظت در برابر حملات معروف به پاسخ های خود ایمنی،- که مشخصه بارز چندین بیماری از جمله ماتیپل اسکلروز، آرتریت روماتوئید، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و دیابت نوع 1 است-، داشته باشد.

محققان مطالعه ی خود را در مجله PLOS Biology شرح داده اند.

پرفسور صادق ناصری، استاد آسیب شناسی دانشکده پزشکی دانشگاه جانز هاپکینز و نویسنده ارشد این مقاله گفت: قطعات پروتئینی کوتاهی که به پپتیدها معروفند و از باکتری ها، ویروس ها و سایر عوامل بیماری زا به وجود می آیند، به عنوان آنتی ژن عمل کرده و سیستم ایمنی بدن ما را برای از بین بردن مهاجمان تحریک می کنند، این فرایند به عملکرد پروتئین های دیگری وابسته است که در یک توالی خاص از حوادث در این امر دخالت دارند. در مطالعه بر روی موشها ما دریافتیم که یک اختلال خاص در این روند می تواند سیستم ایمنی بدن را به حمله به سلولهای سالم بدن هدایت کند، اتفاقی که به اعتقاد ما، به احتمال زیاد در انسان نیز به همین صورت رخ می دهد.

محققان در تلاش برای شناسایی این "اختلال در چاپرون" به این واقعیت اتکا کردند که برای ایجاد یک پاسخ از سوی سیستم ایمنی یک پستاندار، پپتیدهای آنتی ژنیک باید در معرض سلولهای ایمنی معروف به لنفوسیتهایT یا سلولهایT قرار بگیرند. این امر هنگامی اتفاق می افتد که این پپتیدهای آنتی ژنیک به مولکولی بنام کمپلکس اصلی سازگاری بافتی II یا MHC II ، که روی سطح یک گلبول سفید به نام سلول ارائه دهنده ی آنتی ژن یا APC قرار دارد، متصل شوند.

سلول های T نابالغ، از نظر بیولوژیکی به این آنتی ژن های ارائه شده، که epitopes نامیده می شوند، جذب می شوند. اگر سلول T دارای گیرنده ای بر روی سطح خود باشد که با شکل آنتی ژن مطابقت داشته باشد - مانند اتصال یک کلید به یک قفل – آنها را به هم می چسباند و سلول T به یک سلول یاور T، بلوغ می یابد که به سلول CD4 T معروف است.

سپس این سلول ها، پاسخ ایمنی را به سطح بالاتری می برند و با فعال کردن سایر سربازان سیستم ایمنی - سلولهایB ، ماکروفاژها و سلولهایT "قاتل" – و ترشح آنتی بادی ها به جنگ داخلی علیه مهاجمین خارجی کمک می کنند، به این ترتیب سلولهای آلوده را از بین می برند.

سیستم ایمنی بدن پس از فعال سازی، این آنتی ژن را به خاطر می سپارد تا در حملات آینده توسط همین عامل عفونی، سریعتر وارد عمل شود.

دو پروتئین chaperone در انسان به نامهای DO و DM در ارائه ی آنتی ژن ها با هم همکاری می کنند تا سیستم ایمنی بدن بتواند اجزای سالم بدن را از اجزای خارجی و غیر طبیعی به درستی تشخیص دهد. در حالی که تحقیقات قبلی درک خوبی از نقش DM در این فرآیند ارائه داده اند، عملکرد DO تاکنون ناشناخته مانده است.

برای تعریف بهتر دخالتDO در مصونیت ایمنی و خود ایمنی، پرفسور صادق ناصری و همکارانش بر یک نوع پروتئین chaperone در موشها به نامH2-O ، که معادل با DO در انسان است، تمرکز کردند.

محققان می گویند: بر اساس مطالعات پیشین، ما می دانستیم که DM و DO با هم همکاری می کنند تا اطمینان حاصل شود که بهترین اپی توپ آنتی ژن مناسب برای اتصال به MHC II انتخاب شود تا تشخیص آن توسط سلولهای Tیاور با قدرت صورت پذیرد. با این وجود، میزان مشارکت DO در این همکاری و این که چه اتفاقی می افتد اگر این پروتئین به همان صورتی که انتظار می رود عمل نکند، مشخص نشده است. بنابراین، محققان نسخه ی موشی این فرآیند را مورد مطالعه قرار دادند تا سرنخ هایی راجع به آنچه ممکن است در انسان اتفاق بیفتد، بدست آورند.

محققان در اولین آزمایش خود سلولهایB را از موشهای معمولی و موشهای فاقد ژن تولید کننده ی پروتئین چاپرونH2-O ، استخراج کردند. از این سلول ها، آنها پپتیدهایی را از معادل MHC II ، در موشها معروف به مولکولهای 1-Ab، جدا کرده و دریافتند که پپتیدهای جدا شده از موشهای عادی اتصال دهنده های قوی تری نسبت به حیوانات فاقد H2-O بودند.

این نتایج نشان می دهد که H2-O در موش ها و احتمالاً DO در انسان ممکن است به انتخاب پپتیدهای اتصال دهنده قوی تر برای ارائه - آنهایی که به عنوان آنتی ژن ها هدف قرار می گیرند - کمک می کنند تا اطمینان حاصل شود که یک پاسخ ایمنی بسیار اختصاصی ایجاد می شود.

علاوه بر این، از آنجایی که عدم وجود H2-O به معنای دقت ضعیف در انتخاب بهترین اپی توپ های مناسب است، این امر می تواند بر فرآیند یادگیری سلولهای نابالغT که در تیموس قرار دارند، تأثیر منفی بگذارد بنابراین آنها نمی توانند پروتئین های خود را از مهاجم خارجی تشخیص دهند.

محققان سپس با تکیه بر این یافته ها، تاثیر حذفH2-O ، را بر اختلال عملکرد سلولهای Tیاورو ایجاد یک واکنش خود ایمنی بررسی کردند. برای این کار، آنها کلاژن - پروتئین فیبری که معمولاً مسئول ترمیم زخم است- را به موشهای عادی و فاقد H2-Oتزریق کردند تا سیستم ایمنی موش را نسبت به آن حساس کنند. محققان دریافتند که بدون H2-O، کلاژن به اشتباه به عنوان آنتی ژن ارائه و شناسایی می شود.

محققان از نشانگر فلورسنت برای تشخیص سلولهای T یاور و کلاژن های شکسته شده در مفاصل موش استفاده کردند، و مقادیر بسیار بیشتری از هر دوی آنها را در موشهای فاقد H2-O در مقابل موشهای معمولی یافتند. این شواهد نشانه ی فعالیت ایمنی در برابر پروتئین بافت همبند یعنی کلاژن بود و مشخصه ورم مفاصل یا آرتریت ناشی از کلاژن یا CIA بود که یک بیماری خود ایمنی آزمایشگاهی در موشهایی است که برای مدل سازی آرتریت روماتوئید در انسان استفاده می شوند.

پرفسور صادق ناصری می گوید: این یافته ی بسیار مهمی است زیرا تصور می شود که آرتریت روماتوئید در انسان توسط مکانیسم مشابه ای ایجاد می گردد که در آن غشای سینوویال در مفاصل- که حاوی بافت کلاژنی است- به اشتباه به عنوان یک جسم خارجی مورد حمله ی سیستم ایمنی قرار می گیرد.

سرانجام ، محققان از موش ها استفاده کردند تا ببینند که آیا فقدان H2-O می تواند به آنسفالومیلیت خود ایمنی آزمایشگاهی یا EAE مرتبط باشد؟ EAE یک اختلال خود ایمنی آزمایشگاهی در جوندگان است که شبیه به بیماری مالتیپل اسکلروز در انسان می باشد.

هر دو موش نرمال و فاقد H2-O ابتدا با میلین الیگودندروسیت گلیکوپروتئین (MOG) واکسینه شدند، این ماده یک جزء ساختاری از غلاف میلین است که هم سلولهای عصبی را احاطه و هم از آنها محافظت می کند و هم انتقال نیروی الکتریکی بین مغز و سایر بخشهای بدن را تسهیل می کند. محققان می خواستند MOG توسط مولکول های 1- Abارائه شود تا چگونگی پاسخ هر دو نوع سیستم ایمنی، با و بدون چاپرون  H2-O، مشخص شود.

محققان دوباره از یک نشانگر فلورسنت برای تشخیص واکنش خود ایمنی استفاده کردند، اما این بار در برای غلاف میلین. مجدداً ، موش های بدون H2-O، آثار درخشان بیشتری که ناشی از برداشته شدن میلین از اطراف اعصاب (فرایندی که به عنوان دمیلینزاسیون شناخته می شود) بود را نسبت به موش های معمولی نشان دادند. بررسی سلولهای ایمنی که در مغز موشهای بدون H2-O نفوذ کرده بودند، تعداد زیادی سلول Tیاور را با میل شدید به MOG نشان داد. این نشان می دهد که سیستم ایمنی بدن در این حیوانات به طور نادرست میلین را به عنوان یک جسم خارجی تشخیص داده و به سلولهای عصبی برای از بین بردن میلین، حمله می کنند.

با مشاهده ی ارتباط بین عدم وجود پروتئین کلیدی چاپرون یعنی H2-O، با دو اختلال مختلف خود ایمنی تجربی در موش ها، پرفسور صادق ناصری و همکارانشان اظهار داشتند که اگر چاپرون DO برای کمک به سیستم ایمنی بمنظور تمرکز بر مهاجمان واقعی وجود نداشته باشد، همین امر ممکن است در انسان نیز افتاق بیافتد.

پرفسور صادق ناصری می گوید: ما می دانیم که چاپرون DO نسبت به DM در پستانداران خونگرم دیرتر تکامل یافته است، شاید نقش چاپرونی DO، راه حل طبیعت برای جلوگیری از اختلالات خود ایمنی باشد. درک بهتر این نقش می تواند منجر به بهبود تکنیک های تشخیصی و روش های درمانی برای چنین بیماری هایی شود.

منبع:

Welsh, R.A., et al. (2020) Lack of the MHC class II chaperone H2-O causes susceptibility to autoimmune diseases. PLOS Biology. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000590.

https://www.news-medical.net/news/20200415/Chaperone-protein-protects-against-autoimmune-diseases-mice-study-shows.aspx